Luego de pasar varios años investigando sobre ciencia ficción, Groening se asoció con el productor y guionista de Los Simpson David X. Cohen en 1997 y crearon Futurama, una serie animada basada en la vida en el año 3000. Cuando presentaron la serie ante las autoridades de Fox en abril de 1998, Groening y Cohen habían creado varios personajes y argumentos; Groening dijo que habían simplemente "surgido" en sus discusiones. Groening dijo que el intento de que el programa saliese al aire fue "la peor experiencia de vida adulta".
El programa se estrenó el 28 de marzo de 1999. Luego de cuatro años en el aire, fue cancelado por Fox. Sin embargo, las ventas en DVD y los ratings elevados en Cartoon Network revivieron a Futurama; se crearon cuatro películas en DVD, según fue confirmado por Groening en una entrevista de abril de 2006. Comedy Central desarrolló 16 episodios nuevos para ser emitidos en 2008.
